科大以崭新合成生物学方法 破解大肠杆菌素致癌的机制 有助研究预防大肠癌方法

2019-09-17

香港科技大学(科大)一个跨学科研究团队发现,人体肠道中大肠杆菌所释出的一种毒素,与大肠癌有关。研究不但为大肠杆菌对人类健康的影响带来新见解,更有助推动预防全球第三常见癌症「大肠癌」 的研究*。

人体肠道中的大肠杆菌虽然可以帮助我们消化食物及调节免疫系统,但它们亦含有毒性,可以导致细胞周期停滞(arrest cell cycle)甚至死亡。科学家早已发现大肠杆菌所产生的大肠杆菌素(Colibactin)是一种基因毒性(genotoxin)化合物,可以破坏真核细胞中脱氧核醣核酸(DNA)的双螺旋结构(double-strand breaks),增加患上大肠癌的风险。不过,由于这种化合物浓度低、状态不稳定及生物合成反应路径(biosynthetic pathway)过于复杂,难以复制作研究用途,所以它到底如何导致DNA受损,至今仍是一个谜。

由科大捷成David von Hansemann理学教授、海洋科学系及生命科学部讲座教授钱培元带领的研究团队,利用崭新的生物合成方式,解开这个谜团。团队不仅成功复制大肠杆菌素基因簇,更发现可以大量培植相关基因的方法,以进行测试及验证。经过反复分析及化验多种大肠杆菌素前体化合物(Colibactin precursors),团队最终确定「大肠杆菌素-645」是引致DNA双螺旋结构受损的元凶,并发现其生物合成反应路径和损害DNA双螺旋结构的机制。

钱教授表示﹕「虽然部分大肠杆菌素会透过交叉连接的方式损害DNA,但一直以来未有数据显示它们会直接破坏DNA。我们的研究确认了大肠杆菌素-645会直接破坏DNA的双螺旋结构,进一步解释大肠杆菌素对健康的影响,补上长久以来缺失的一块拼图。」

硏究团队中的李忠瑞指,重组大肠杆菌素的分子骨架,可以为设计及合成有效的DNA分解试剂(DNA cleaving agent),例如合成限制性内切酶或癌症化疗药物提供基础。

是次研究由科大、加州大学柏克莱分校及加州大学圣迭戈分校斯克里普斯海洋学研究所合作进行,研究结果已于国际权威科学期刊《自然 — 化学》中发表。此外,研究团队早期就大肠杆菌素的研究成果也发表于国际权威科学期刊《自然 — 化学生物学》。

*  根据世界癌症研究基金会2018年的统计数据: https://www.wcrf.org/dietandcancer/cancer-trends/colorectal-cancer-statistics

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钱培元教授(右)及其研究团队成员李忠瑞利用图右的仪器培植细菌
钱培元教授(右)及其研究团队成员李忠瑞利用图右的仪器培植细菌
图左是研究团队培植的大肠杆菌
图左是研究团队培植的大肠杆菌
「大肠杆菌素-645」的生物合成反应路径
「大肠杆菌素-645」的生物合成反应路径