科大研究团队利用高性能计算
发现RNA聚合酶维持基因转录过程高度准确的机制
21-03-2019
香港科技大学(科大)的研究团队最近揭示了RNA聚合酶II如何进行剪切化学反应以校对RNA转录过程的机制,有助了解错误调节的转录过程可如何导致癌症和阿尔兹海默症等疾病。

生命的讯息由我们的DNA基因组进行编码,并透过信使RNA的转录过程和蛋白质转化执行不同的细胞功能。有如书写英文字母般,「转录」是个把核苷酸像字母一样按顺序逐一连在一起合成信使RNA的过程,为确保过程准确无误,一个负责合成信使RNA、名为RNA聚合酶II的酶会进行校对工作,移除所有与DNA模板不符、遭错误掺入的核苷酸。

虽然科学界一直知道这个酶是确保转录过程准确执行的重要帮手,但到底它如何执行这个艰难的任务,多年来仍是一个谜团。科学家矢志找出其背后的机制,因为这个在人体内十分精准的转录过程一旦发生错误,可导致多种疾病的出现。

由科大化学系化学及生物工程学系夏利莱夫人副教授黄旭辉领导的硏究团队,近日终发现RNA聚合酶II在RNA合成中更正错误的机制。当核苷酸被错误掺入时,RNA聚合酶II便会向后移动(称为后退功能),以清除错置的核苷酸。今次研究发现,虽然RNA聚合酶II的氨基酸残基在后退功能中扮演重要角色,但剪切错置核苷酸的工作,其实只由RNA本身负责(即错置核苷酸的磷酸氧)。

黄教授表示:「RNA聚合酶II就如细胞里的分子机器。大自然巧妙地设计了这种机器,能在同一活性点位置上催化两种化学反应,而不会互相混淆。一般RNA合成需要用上RNA聚合酶II的特定氨基酸残基,但我们发现,移除错置核苷酸却不需任何氨基酸残基,这个分子机器利用在单一活性中心,无缝地协调实现两种化学反应。该项发现为转录过程如何在老化细胞和患病细胞中出错,以及转录过程要出错至什么程度才会于人类间导致不同疾病,带来了重要启示。」

黄教授补充:「我们与阿卜杜拉国王科技大学(KAUST)合作,有赖该校的大规模高性能计算系统Shaheen超级计算机,是项工作才得以实现。今次研究所涉及有关量子力学和分子动力学的运算,消耗了共二千万个 CPU小时」。

是次研究成果已于顶级科学期刊《自然·催化》中发表(https://www.nature.com/articles/s41929-019-0227-5[1]

黄教授的研究范畴主要利用高性能计算了解复杂的生物及化学程序。是项研究的计算工作由团队成员之一谢家敏博士完成,她于科大化学系完成本科和博士课程。其他通讯作者包括科大化学系研究助理教授张栢恒博士、纽约大学的张颖凯教授,以及运用生物实验验证计算结果、来自加州大学圣地亚哥分校的王栋教授及其团队。

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香港科技大学(www.ust.hk)是国际知名的研究型大学,其科学、工程、商业管理及人文社会科学领域,均臻达世界一流水平。科大校园国际化,提供全人教育及跨学科研究,培育具国际视野、创业精神及创新思维的优秀人才。科大的研究于香港的大学教育资助委员会「2014研究评审工作」获得最多「世界领先」评级,亦于最新的《泰晤士高等教育全球年轻大学排名榜2018》中排行第一,而科大的毕业生在2018年度的全球大学就业能力调查排名第16位,位列大中华院校之首。

[1] 是篇学术文章乃黄教授早前在自然通讯(http://www.nature.com/ncomms/2016/160419/ncomms11244/abs/ncomms11244.html)上,阐释RNA聚合酶II遭错误掺入时的退后机制之跟进研究

 

(右起) 黄旭辉教授及其研究团队成员张栢恒博士、谢家敏博士及常富杰博士利用科大计算机系统进行部分高性能计算。

(右起) 黄旭辉教授及其研究团队成员张栢恒博士、谢家敏博士及常富杰博士利用科大计算机系统进行部分高性能计算。

在校对RNA转录中,RNA聚合酶II经历剪切错置核苷酸(图中黄色部分)的过程。

在校对RNA转录中,RNA聚合酶II经历剪切错置核苷酸(图中黄色部分)的过程。

 

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