香港科技大学研究团队揭示 DNA复制的全新机制
02-08-2018
细胞透过复制载有其身份特征的基因组,进行自我增殖。一个受精卵细胞,需要经过万万亿(1016)次的复制后,才能发育成一个成年人。在这项艰巨任务中,究竟执行复制的分子机器是长成什么模样,而且是如何运作的呢?最近,香港科技大学(科大)的研究团队,就首次测定具原子解像度的DNA复制机器三维结构。

早于半世纪前,根据DNA双螺旋的晶体结构,DNA复制的概念已经被提出。当时科学界认为,距离了解DNA双螺旋如何分开并启动复制机器的原理已为时不远。然而,因为DNA复制机器的巨大尺寸、多个部件(由三个引擎组成)及其动态多构像,这看似简单的学术问题,却还是个复杂的未解之谜。

时至今日,随着冷冻电子显微镜技术的突飞猛进,由科大赛马会高等研究院资深访问成员(退休科大生命科学部访问教授)戴碧瓘教授及前科大研究助理教授、现任香港大学助理教授翟元梁所带领的研究团队,与北京大学(北大) 生命科学学院高宁教授合作,成功解析真核生物的DNA复制起始位点识别复合物(origin recognition complex, ORC)的高解像三维结构(3Å),并揭示该复制机器运作的分子机制。该结构清晰地解释了ORC是如何在浩瀚DNA碱基(A,T,G,C)的「大海」中寻找正确合适的位点,从而启动DNA复制。

如有过多的复制起始位点,会加快基因组的复制速度并缩短细胞分裂周期,这也是癌症细胞的一大特征。然而,太少的起始位点启动复制,也会产生另一个问题,就是迟缓的细胞生长,尤其在胚胎发育的关键阶段,或会导致发育畸形。DNA复制机器三维结构的高解像度测定,可以提供更好的靶点,以方便抗癌药物的设计和筛选;更为重要的是,此分子结构讯息揭示复制机器的工作机制,并有助理解ORC功能缺失相关遗传疾病的根本成因。

本项研究,以长文形式于2018年7月4日在权威科学期刊《自然》(Nature)发表。值得一提的是,自2015年起,科大与北大这个合作团队,已先后解析了真核生物DNA复制解旋酶双六聚体复合物的3.8-Å的冷冻电镜结构(Nature,2015),以及解旋酶前体Mcm2-7六聚体和Cdt1-Mcm2-7七聚体复合物的结构(Nat Struct & Mol Biol, 2017)。

戴碧瓘教授就DNA复制机制的研究,始于她在康奈尔大学担任助理教授时建立的实验室。她其后于1984年率先发现及命名MCM2-7基因,以及证明这些基因在 DNA复制过程中所发挥的关键作用。而翟元梁教授在加入香港大学生物科学学院之前,曾任职于戴教授在科大的研究团队,也是科大生命科学部研究助理教授和科大赛马会高等研究院青年学人。本次《自然》研究论文的共同作者,包括科大生命科学部的博士后研究员林伟熙博士以及科大生命科学部研究助理教授暨科大赛马会高等研究院青年学人赵永倩博士。

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戴碧瓘教授(左三)、翟元梁教授(右二)手持复制起始位点识别复合物模型与研究团队成员合照

戴碧瓘教授(左三)、翟元梁教授(右二)手持复制起始位点识别复合物模型与研究团队成员合照

复制起始位点识别复合物与DNA结合的冷冻电子显微镜照片

复制起始位点识别复合物与DNA结合的冷冻电子显微镜照片

 

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