香港科技大學及美國史拔思科研院科學家 發現蛋白酶變體可作為新蛋白質藥物製劑
21-07-2014
香港科技大學賽馬會高等研究院(高研院)和美國史拔思科研院發展實驗室(科大高研院─史拔思科研發展實驗室)聯合研究小組與aTyr製藥公司發現一類蛋白合成酶在人類生命活動中具有重要的新功能。這項研究不僅發現了250個全新及可能影響幹細胞以至免疫系統功能的蛋白質,也揭示了生命進化過程中蛋白質演化的重要性,同時也為研發蛋白質藥物製劑提供了新的方向。這一重大研究已於2014年7月18日出版的國際權威雜誌《科學》發表。

領導聯合研究團隊的Paul Schimmel教授指出:「這一研究成果中所發現的全新剪接變體蛋白質揭示了以往於生物研究中從未被發現和觸及的領域,為科學家進一步探討生命和進化過程邁進了一大步。」Paul Schimmel教授為加州及佛羅里達州史拔思科研院的Ernest and Jean Hahn教授,並於2008年出任科大高研院訪問教授。

與Paul Schimmel教授合著此研究報告的科大高研院資深學人、嘉里理學教授及生命科學部教授張明傑表示:「這一項重要發現不但揭示了一系列新的生物學領域,也為進一步研發蛋白質藥物提供新的機遇。」張教授補充:「這次研究成果展示了一個由科大高研院、美國史拔思科研院、及兩間來自美國及香港的生物科技公司成功合作的例子,同時也印證了基礎研究與生物科技發展之間相輔相成的關聯。」

於2013年,可注射蛋白治療劑佔十大藥物中的七種,總銷售額共590億美元。其功能主要可補回原本缺少或調整過高的生物活性,因此愈趨代替傳統的化學藥物。

揭示更高複雜性的生物進化
氨醯tRNA合成酶(AARS)是一類蛋白質翻譯過程中的催化酶,而每種氨基酸均需要指定的AARS來催化,因此AARS的種類與氨基酸的數量同樣爲20種。由於AARS對翻譯遺傳資訊成為蛋白質尤關重要,他們不但存在於地球上所有生命體中,且一直被視為沒有太大變化的蛋白酶。

近幾年有跡象顯示AARS在進化過程中進行蛻變,並在高等生物中具有更高的複雜性。爲對該領域進行系統性研究,科大高研院─史拔思科研團隊遂與加州及佛羅里達州的美國史拔思科研院、聖地牙哥生物技術公司aTyr製藥(Paul Schimmel教授爲創立人之一)、史丹福大學和香港生物科技公司盤古生物製藥(aTyr製藥子公司)合作。

另一合著此研究報告的aTyr製藥行政總裁兼執行主席John Mendlein博士表示:「透過國際性合作努力,我們發現這個蛋白酶基因家族將開啟新的人體生理領域,包括幹細胞生物學、免疫反應、血管化和代謝等。我們相信,利用這些蛋白質的調節功能可以醫治各種因生理失調所導致的疾病。」

採用國際先進科研技術,團隊在人類細胞中發現了近250個天然且從未被科學家發現的AARS剪接變體。這些剪接變體由AARS基因的組件外顯子以不同方式剪接而成,使單一基因可編製成具有不同功能的多種剪接變體蛋白。

香港科技大學賽馬會高等研究院院長戴自海教授稱:「這項突破性的研究,集合了西方頂尖學者與本港科學家的努力,開拓尖端學術新知,為人類帶來福祉,正是高研院的目標。Paul Schimmel教授與其團隊六年以來的努力與堅持,結合遠見和創造力,方可達致今天令人振奮的成果。我們亦謹此感謝創新及科技基金一直致力支持這項極度艱巨的研究。」

開啟新蛋白質藥物製劑新方向
團隊進一步的研究結果顯示,AARS剪接變體蛋白往往只在一些特定的細胞例如腦或免疫細胞產生,並可能僅於某些進化階段出現。更重要的是,大部分剪接變體蛋白都缺乏了原用於蛋白質合成的重要結構域,因此確定這些AARS剪接變體蛋白與蛋白質合成作用無關。初步細胞實驗亦指出,這些剪接變體蛋白較多用作人體的其他功能。例如,根據研究組的實驗顯示,其中一個剪接變體蛋白能加速人類骨骼肌肉纖維細胞的繁殖,這一新功能可能對治療肌肉營養不良症有直接幫助。

Schimmel教授、科大高研院─史拔思科研團隊以及其他合作者現正致力深入探討這些AARS剪接變體蛋白的功能。他說:「我們深信這些蛋白和多種人類疾病相關,因此,它們代表了新一類的蛋白質治療藥劑,好像廣泛使用的可注射蛋白治療劑,例如生長激素、胰島素、促進紅細胞生長素及刺激骨髓生長素等 。」

研究經費由香港政府創新及科技基金、美國國家癌症研究基金會、美國國家衞生院及aTyr製藥子公司盤古生物製藥提供。

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aTyr製藥透過利用Physiocrine生物學,開發治療人類疾病產品的管道。aTyr已為這些治療產品申請超過200個專利,建立了一個佔主導地位的知識產權產業。目前,aTyr的重點項目專注於免疫系統失衡的罕見疾病,這些疾病是一些嚴重且可致命的自體免疫疾病,而對於治療這些疾病,現在還未有有效、安全、長效的方法。aTyr製藥生物技術公司由領先於氨醯tRNA合成酶科學領域的美國史拔思科研院Paul Schimmel教授所創立,其於2008年應香港科技大學賽馬會高等研究院邀請加入為訪問教授及建立其實驗室,並獲頂級生命科學投資者Alta Partners、Cardinal Partners、Domain Associates 和 Polaris Partners支持。詳情請參閱:http://www.atyrpharma.com

Paul Schimmel教授。

Paul Schimmel教授。

張明傑教授(中)與科大高研院─史拔思聯合研究小組香港團隊。

張明傑教授(中)與科大高研院─史拔思聯合研究小組香港團隊。

相較未經處理的人類骨骼肌肉細胞,AARS剪接變體蛋白使其肌肉纖維顯著增多(下圖)。

相較未經處理的人類骨骼肌肉細胞,AARS剪接變體蛋白使其肌肉纖維顯著增多(下圖)。

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